Adrian Esterman, hoogleraar biostatistiek aan de Universiteit van Zuid-Australië, onderzoekt de oorsprong van de huidige klinische onderzoeken naar COVID-19-vaccins.

Klinische proeven zijn aan de gang over de hele wereld, ook in Australië, om COVID-19-vaccins en behandelingen te testen.

Deze klinische onderzoeken vallen grotendeels in twee groepen. Met observationele studies volgen onderzoekers een groep mensen om te zien wat er met hen gebeurt. Bij experimentele studies worden mensen toegewezen aan behandelingen en vervolgens gevolgd.

Deze onderzoeksontwerpen zijn ontstaan ​​uit eeuwen van mensen die verschillende manieren uitproberen om mensen te behandelen.

Hier zijn enkele van de belangrijkste momenten in de geschiedenis van klinische onderzoeken die hebben geleid tot het soort onderzoeken dat we vandaag zien voor COVID-19.

Ginseng in 11e-eeuws China

Een van de vroegste observationele studies vond bijna 1000 jaar geleden plaats in China. De Atlas van Materia Medica uit 1061 (Ben Cao Tu Jing) is samengesteld en bewerkt door Song Su, een bekende wetenschapper, administrateur, diplomaat en militair strateeg.

Het documenteerde een proef met ginseng:

[...] om het effect van echte Shangdang ginseng te evalueren, werden twee personen gevraagd om samen te rennen. De een kreeg de ginseng terwijl de ander zonder rende. Na ongeveer drie tot vijf li [ongeveer 1.500-2.500 meter] gelopen te hebben, kreeg degene zonder de ginseng ernstige kortademigheid, terwijl degene die de ginseng nam gelijkmatig en soepel ademde.

Ginseng wordt al lang gebruikt om mensen te behandelen, zoals gedocumenteerd in deze 17e-eeuwse tekst. Wellcome-collectie, CC BY

Deze observationele studie is ook het eerste geregistreerde voorbeeld van een controlegroep.

Een controlegroep kan bestaan ​​uit patiënten die helemaal niet worden behandeld, patiënten die een standaardbehandeling krijgen vergeleken met een nieuwe, of patiënten die een placebo krijgen (een behandeling of stof die is ontworpen om geen therapeutisch effect te hebben).

Het hebben van een controlegroep is een van de hoekstenen van moderne klinische onderzoeken.

Een voorbeeld van een controlegroep in COVID-19-onderzoek is deze recente studie. Mensen met diabetes die in het ziekenhuis werden opgenomen voor COVID-19 werden verdeeld in degenen die het medicijn metformine kregen en degenen die het niet kregen (de controlegroep).

Terug naar ginseng. Tegenwoordig is het een populair kruidengeneesmiddel. Over de vraag of het het uithoudingsvermogen verbetert, vond een recent onderzoek enig bewijs dat ginseng mannen met erectiestoornissen zou kunnen helpen.

Rabarber in het 18e-eeuwse Engeland

Rabarber, te zien in deze 16e-eeuwse tekst, wordt al duizenden jaren als laxeermiddel gebruikt. Wellcome-collectie, CC BY

Rabarberwortels worden al meer dan 5.000 jaar als laxeermiddel gebruikt, ook in het 18e-eeuwse Engeland.

Caleb Parry, een Engelse arts die in Bath werkte, wilde weten of de lokaal geteelde rabarber even goed was als de duurdere Turkse variant.

In 1786 leidde hij een onderzoek waarin hij wisselde van type rabarber dat hij elke patiënt op verschillende tijdstippen gaf. Vervolgens vergeleek hij de symptomen van elke patiënt tijdens het eten van elk type rabarber. Hij concludeerde dat het geen zin had om de Turkse versie te gebruiken.

Dit is het eerste gepubliceerde voorbeeld van een crossover-studie (een studie waarbij de deelnemers elke behandeling op verschillende tijdstippen krijgen).

Tegenwoordig weten we dat rabarberwortels en -stelen rijk zijn aan anthrachinonen, die een laxerend effect hebben.

Gerandomiseerde studie uit het begin van de 20e eeuw

Beriberi, een ziekte die blijvende effecten kan hebben op het zenuwstelsel en het hart, kwam in het begin van de 20e eeuw veel voor in Zuidoost-Azië.

In 1905 deed zich een beriberi-uitbraak voor in het Lunatic Asylum in Kuala Lumpur. William Fletcher was toen de districtschirurg. Hij realiseerde zich dat de uitbraak een uitstekende gelegenheid was om een ​​experiment uit te voeren (waarvan we nu weten dat het een beetje onethisch is).

Elke patiënt kreeg een nummer toegewezen. Degenen met een even nummer werden naar één afdeling gestuurd en kregen bruine ongepolijste rijst te eten. Degenen met oneven nummers gingen naar een andere wijk en kregen witte gepolijste rijst.

Aan het einde van het experiment stierf 15% van de patiënten die de witte rijst aten aan beriberi; niemand die bruine rijst kreeg, stierf.

Dit is een heel vroeg voorbeeld van randomisatie in een klinische studie, waarbij willekeurig een groep wordt gekozen om een ​​behandeling te krijgen.

Randomisatie is een andere zeer belangrijke factor bij een goed ontwerp van klinische onderzoeken.

Tegenwoordig weten we dat beriberi wordt veroorzaakt door een tekort aan thiamine (vitamine B1) en een dieet met witte rijst is een tekort aan thiamine.

Tuberculose en de gerandomiseerde gecontroleerde studie

Sir Austin Bradford Hill, wiens tuberculoseonderzoek kenmerken vertoont van onderzoeken die we vandaag zien. Wellcome-collectie, CC BY

Sir Austin Bradford Hill, een Engelse epidemioloog en statisticus, voerde de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie uit in 1948. De studie was bedoeld om de longziekte tuberculose te behandelen.

Bradford Hill besloot of een patiënt moest worden behandeld met het antibioticum streptomycine plus bedrust, of alleen bedrust, door een tabel met willekeurige getallen te gebruiken.

De onderzoekers wisten niet welke patiënt elke behandeling kreeg; details waren in verzegelde enveloppen. Patiënten werd niet verteld dat ze in een proef zaten.

Het gebruik van verzegelde enveloppen is een voorbeeld van wat we nu allocatie-verhulling noemen. Ervoor zorgen dat onderzoekers noch patiënten weten welke behandeling ze krijgen, wordt blindering genoemd. Dit zijn nu standaardkenmerken van gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken.

Gerandomiseerde gecontroleerde onderzoeken zijn de "gouden standaard" voor de opzet van klinische onderzoeken, vanwege het gebruik van zowel een controlegroep als randomisatie.

Tientallen jaren later hebben onderzoekers een gerandomiseerde gecontroleerde studie gebruikt om het medicijn ruxolitinib te testen bij patiënten met ernstige COVID-19.

Dus hoewel Bradford Hill de eerste gerandomiseerde gecontroleerde studie uitvoerde, was deze gebaseerd op honderden jaren van mensen die erachter kwamen waarom zaken als een controlegroep en randomisatie zo belangrijk zijn.

Adrian Esterman, hoogleraar biostatistiek, University of South Australia

Dit artikel is opnieuw gepubliceerd vanaf The Conversation onder een Creative Commons-licentie. Lees het originele artikel.